美”。     認清形勢，明確規(guī)劃，積極應戰(zhàn)     仿制藥的機會依然很多，我們切勿過于悲觀，要積極應戰(zhàn)，做好戰(zhàn)略布局。之前筆者研究過，中國的醫(yī)藥市場已經(jīng)嚴重偏離理性，藥品生產(chǎn)與研發(fā)一直以市場需求為導向，賣的最好的、最受熱捧的品種，大多都是輔助性用藥。     筆者使用IMS數(shù)據(jù)庫進行過分析，F(xiàn)DA、PMDA、EMA和歐洲發(fā)達國家批準的1600個新分子實體在中國的銷售額占比只有50%，其它產(chǎn)品均為中國特色的產(chǎn)品。因此誘導中國醫(yī)藥市場的轉(zhuǎn)型，對于政策制定者而言，或許已經(jīng)迫在眉睫。
      針對近年來的醫(yī)改，筆者認為主要圍繞這三點進行：1）解決藥品短缺，控制醫(yī)療支出，解決看病難看病貴的問題；2）促進藥品生產(chǎn)從

市場需求為導向”到

臨床需求為導向”的轉(zhuǎn)型；3）醫(yī)療保障機制正在

從無到有”向

從有到優(yōu)”的方向轉(zhuǎn)變。筆者認為只要把握住這三點，大方向就不會走錯。     首先，我們要做有臨床需求、不可替代的品種，不論這些產(chǎn)品是多么冷門、銷量多差，前景都是非常光明的，比如氫氯噻嗪、地西泮、多巴絲肼等。     另外，隨著我國經(jīng)濟的高速發(fā)展，近年來醫(yī)保預算也有了明顯的增加，在2017年的新醫(yī)保目錄中出現(xiàn)了大量專利未到期的高價原研藥，而2018年的新基藥目錄中，還出現(xiàn)了索非布韋復方（Harvoni）的身影，這些跡象表明，中國的醫(yī)療保障正在從

從無到有”到

從有到優(yōu)”轉(zhuǎn)變。     因此我們布局之時，可把有臨床優(yōu)勢的緩控釋制劑、輔助治療藥物、二線治療藥物考慮在內(nèi)（此輔助性藥物非彼輔助性用藥，是獲得FDA批準用于并發(fā)癥治療或輔助治療的藥物，如PD用藥匹莫范色林、沙非酰胺，癲癇用藥布瓦西坦等）。     建立完善的原料供應線     筆者之前寫過武田、Watson、Teva、Celegene、Gilead等非化工企業(yè)轉(zhuǎn)型的制藥巨頭的發(fā)家史，它們在企業(yè)做大之前，都會收購一個或者多個API生產(chǎn)廠，可想而知，原料的重要性。     仿制藥離不開價格戰(zhàn)，而原料藥是生產(chǎn)成本的核心，質(zhì)優(yōu)價廉的原料藥，可以讓企業(yè)在競爭中保持不敗的地位。只有擁有原料的廠家才能夠保證原料低價、高質(zhì)地持續(xù)供應，也才能通過不斷優(yōu)化原料工藝來降低生產(chǎn)成本或提高原料的質(zhì)量。     相反，沒有原料的廠家，不但原料的供應方面得不到保障，很多商業(yè)行為還可能受到約束。很多時候，原料就如同風箏上的線，而控線的人就是原料生產(chǎn)企業(yè)，它不但會限制你飛行的高度，還有可能是

成也蕭何敗蕭何”。 建立原料生產(chǎn)線的意義
     沒有原料生產(chǎn)廠，一個很好的項目可能因市售原料不合產(chǎn)品需求或者買不到理想的原料而流產(chǎn)，也可能原料藥經(jīng)銷商層層加價，讓你制劑開發(fā)所用的原料預算就遠超過該原料開發(fā)成本，還可能在ANDA獲批之后，原料突然坐地起價，或者原料質(zhì)量出現(xiàn)問題，讓你上市的產(chǎn)品被迫召回……     商業(yè)競爭瞬息萬變，誰也說不準原料供應企業(yè)在某一天被突然被惡意收購，或者原料來源因為被壟斷而突然漲價或因質(zhì)量的問題而突然斷供……總而言之，這一切沒有原料的風險，都應該提前預想到。     重視口碑和商標的價值     因為一致性評價和國家?guī)Я坎少彽脑?，仿制藥或許不需要做學術了，產(chǎn)品的流通成本有望大幅下降，在保障利潤的基礎上，我們可以拿節(jié)省下的營銷成本用作產(chǎn)業(yè)鏈升級，改良生產(chǎn)設備和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，引入人工智能，降低生產(chǎn)過程中的人力成本損耗。     只有藥品的成本足夠低，價格戰(zhàn)中才有制勝的把握，但除了成本，商標和口碑也將是制勝的關鍵。在一致性評價之后，仿制藥量效一致，基本可以相互替換使用，然而仿制藥因為沒有商品名，唯一能夠區(qū)分產(chǎn)品特征的就是商標了，因此我們要積極培育商標的價值，仔細設計設計產(chǎn)品的外觀和包裝，要從藥品外觀上體現(xiàn)出企業(yè)的工藝水平，讓醫(yī)生有信心開我們的藥，讓患者有信心吃我們的藥。     至于如何培育商標的知名度，我們可以考慮學習OTC和保健品，也可以參考香煙產(chǎn)業(yè)。雖然處方藥不能在大眾媒體上做廣告，但商標可以，企業(yè)可以，我們可以通過宣傳增加企業(yè)的知名度，來換取患者選擇我們藥品的信心。     當然了，打鐵還要考自身硬，光靠宣傳還不行，還要做好產(chǎn)品質(zhì)量，做好外觀設計，這樣才能贏得大眾的口碑。拜耳的阿司匹林已經(jīng)賣了100年了，盡管其他的乙酰水楊酸也叫阿司匹林，但我們還是首選拜耳的，這種口碑的商業(yè)價值，或許做銷售的人再清楚不過。     強強合并，建立產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟共同對抗競爭     在《藥品價格競爭與專利期補償法》實施之前，仿制藥也需要做完整的臨床試驗。因此該法案的實施可以說是開啟了仿制藥的新紀元。在80年代后期，美國的仿制藥競爭壓力并不大，從事仿制藥開發(fā)的大多是北美的中小企業(yè)。     但是隨著仿制藥在美國漸漸地斬頭露角，魚缸里的魚瞬間多了起來。很多仿制藥企業(yè)為了贏得產(chǎn)品的競爭優(yōu)勢，開始收購競爭對手，以獲得某個或某幾個產(chǎn)品的獨家銷售權。     20世紀90年代以后，Teva，Watson，Mylan等代表性企業(yè)開始做大，他們開始瘋狂地并購與自己規(guī)模相當或者比自己規(guī)模稍小的仿制藥企業(yè)來增加ANDA批文數(shù)量，擴大

影響范圍”，就像

貪吃蛇”一樣，漸漸地吃成了

巨無霸”。     并購是以最快速度增加ANDA批文數(shù)量的一種有效方式。根據(jù)筆者掌握的數(shù)據(jù)，如果拋開首仿藥不談，一個普通的ANDA批文，年銷售額一般也就幾百萬到幾千萬美元，如按這個比例計算，年銷售額超過10億美元的仿制藥公司，手里至少要有100個以上的ANDA批文，而100個ANDA批文對一個中國企業(yè)而言，不走收購之路，在十年內(nèi)基本不可能實現(xiàn)。     除了并購，我們還可以選擇合并。簡單而言，合并是就是

單干模式”轉(zhuǎn)變?yōu)楹匣锶四Ｊ剑尨蠹乙黄鸪袚L險。合并是強強聯(lián)手，取長補短，不但可以最快速度增加企業(yè)規(guī)模，增加話語權，獲得競爭優(yōu)勢，而且可以剝離重復資源，降低運營成本。     30年前日本的制藥行業(yè)與當下中國非常相似，中小企業(yè)眾多，行業(yè)混亂，亂改劑型，但自日本加入ICH和一致性評價以來，日本的制藥企業(yè)發(fā)生了天翻地覆的變化，在涅槃之中，很多中小企業(yè)迎難而上，最終發(fā)展成為全球前50強制藥企業(yè)，比如安斯泰來、大冢、武田、第一三共、田邊三菱、協(xié)和發(fā)酵麒麟、衛(wèi)材、中外等等。     日本之所以在很短時間內(nèi)能夠產(chǎn)生如此多的世界制藥

名企”，一方面是Mee Too出海戰(zhàn)略的成功，另一方面是強強合并的功勞，甚至很多企業(yè)一看名字就可以知道是強強合并而成的，比如安斯泰來、第一三共、田邊三菱等等，日本的制藥行業(yè)發(fā)展之路與中國相比，有非常高的相似性，為什么國人不能參考日本？     俗話說出水樓臺先得月，率先走出這一步的人，將率先獲得優(yōu)勢資源。經(jīng)過產(chǎn)業(yè)鏈的洗牌，人才和資源必將會一邊倒，大企業(yè)可能越大，小企業(yè)可能越小，而且隨著中國因加入ICH而醫(yī)藥市場的逐漸放開，國際仿制藥巨頭可能很快就涌進來了，以后的價格戰(zhàn)將會非常激烈。     現(xiàn)在不合并，不迅速擴大自己的規(guī)模，拿什么與歐美仿制藥巨頭對抗？理想的合并對象是有限的，如果不率先走出這一步，一旦被競爭對手合并或收購，無疑是增加競爭。除此之外，只有強強合并才能集中優(yōu)勢資源，把研發(fā)做好做強。     組建專利團隊，布局首仿藥     在美國，原研藥專利到期之前，F(xiàn)DA會

tentative”批準幾個，甚至十幾個ANDA，這些ANDA藥品可以提前放上貨架，在原研藥專利到期當天就可以立即銷售，而且享受180天的市場獨占期，如果是獨家享受180天獨占期（如挑戰(zhàn)專利上市），將獲得豐厚的回報。     一般情況下，獨家首仿藥的定價可高達原研的70%，甚至更高，經(jīng)過6個月的沖擊，部分仿制藥甚至可以瓜分掉原研30%-70%的市場，對于特大品種而言，180天賣幾億美元還是可能的。     但是這180天一過，大量的仿制藥上市，價格戰(zhàn)隨即就打響了，有的產(chǎn)品價格甚至降到原研品的10%以下。價格太低，生產(chǎn)成本較高的仿制藥也沒多少利潤，很多廠家甚至就放棄了。     雖然目前中國的市場獨占期制度還沒有出臺，但相信也快了。為了獨家享受這個市場獨占期，你必須挑戰(zhàn)專利，而既然要挑戰(zhàn)專利，你必須有一個強大的專利團隊，提前布局，提前研究挑戰(zhàn)的目標和挑戰(zhàn)的可行性。     加入制藥全球化的大流，積極國際化     在經(jīng)濟全球化，制藥全球化的時代大背景下，我們不能再關起門來做藥，否則將被困死在井底。反之，我們有必要放眼世界，其它國家經(jīng)驗、技術和產(chǎn)品我們應該及時的引進來。早在100多年前就有人提出

師夷長技以自強”、

師夷長技以制夷”的口號，這些口號在當今，在制藥領域同樣適用。     我國的制藥行業(yè)起步晚、水準低，很多產(chǎn)品仍不能通過一致性評價，更別說創(chuàng)新制劑、biosimilar與歐美并駕齊驅(qū)了，但我國有臨床需求。     有需求就有市場，沒有能力自己搞不要緊，我們可以巧妙地借用他人的資源，引進國外的先機技術、產(chǎn)品和和經(jīng)驗，有望助力我們實現(xiàn)彎道超車，雖然這其中有種種艱難險阻，但為了我們的未來，該出手時必須要出手。     在

引進”的同時，我們還要放眼世界，積極

出海”。雖說中國是全球第二大醫(yī)藥市場，但相比全球市場，中國僅占12%左右，中國制藥企業(yè)想要真正地做大做強，必須出海。     目前CFDA已經(jīng)加入ICH，這為我國的制藥企業(yè)出海提供了便利，與此同時，F(xiàn)DA一直在致力推行仿制藥全球一體化，對我們而言，是挑戰(zhàn)也是機遇。     挑戰(zhàn)是標準要提高——達到國際標準，機遇是中國批準的仿制藥有望在美國、歐洲、日本等發(fā)達國家同步上市，這將為我們節(jié)省大量的開發(fā)成本，而我們要做的就是把質(zhì)量做到最高、成本做到最低，以贏得競爭優(yōu)勢。     除此以外，我們不能把出海戰(zhàn)略的全部目標都放在發(fā)達國家，尤其是美國和歐洲，全球還有很多發(fā)展中國家，他們的仿制藥需求大，人力成本低，我們完全有可能將生產(chǎn)設施向那些國家轉(zhuǎn)移。     盡管時過境遷，市場環(huán)境和法規(guī)政策都已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，但是制藥巨頭們的發(fā)家之路，我們依舊可以參考。上世紀六七十年代，歐美的藥企全球化時，都是從先進的國家向落后國家擴張，而當前中國的藥企也可以到比中國落后的國家擴張，這樣可以通過低廉的成本，獲取更大的產(chǎn)能，再在適當?shù)臈l件下把產(chǎn)品賣回中國，甚至賣到美國，以換取更廣闊的利潤。     積極產(chǎn)業(yè)升級，做高端產(chǎn)品     為了甩開競爭，我們必須要進行產(chǎn)業(yè)鏈升級。優(yōu)化生產(chǎn)工藝和改良生產(chǎn)設備可以節(jié)約生產(chǎn)成本，在價格戰(zhàn)中獲得優(yōu)勢地位，但這只是量變，是局部的。要想完全甩開競爭對手，我們必須做到標準升級、技術升級和產(chǎn)業(yè)升級。     簡單而言，一致性評價可視為一個統(tǒng)一標準的過程，讓大家的仿制藥產(chǎn)品具有對等性，而仿制藥全球化可視為一個標準的升級過程，將中國的標準升級到世界標準，讓全世界認可中國的仿制藥。     盡管如此，標準統(tǒng)一和標準升級尚不足以讓一個企業(yè)脫穎而出，因為以后仿制藥的利潤會因價格戰(zhàn)而降得很低，要想高利潤，我們必須要技術升級，做高端仿制藥，比如緩控釋制劑，靶向制劑、吸入制劑等等。     隨著技術的升級，我們需要建立完善技術平臺和生產(chǎn)線，能夠自主設計和開發(fā)創(chuàng)新制劑，最終形成企業(yè)的特色，這就是所謂的產(chǎn)業(yè)升級。
      仿制藥領域，成就最大的企業(yè)當屬Teva，然而Teva并不是單純的仿制藥企業(yè)。目前，Teva的銷售額大約有45%來自創(chuàng)新藥，而55%來自于仿制藥。     盡管Teva主打仿制藥，也是靠仿制藥在美國站穩(wěn)了腳跟，但早在80年代中期，Teva就已經(jīng)開始布局創(chuàng)新藥，先后買下了格拉替雷、雷沙吉蘭等產(chǎn)品，2000年之后，又收購了?？扑幉块T、吸入劑部門、以及多個新分子實體和單抗藥物，如今創(chuàng)新藥已經(jīng)成為Teva利潤的主要來源。     除了Teva，最鮮明的例子還有Watson、Mylan、Endo和Valeant，這些企業(yè)基本都是靠仿制藥起家，但他們在做大之后無時無刻不在向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，其中最成功的當屬Watson，該公司在創(chuàng)立沒多久就收購了一個載藥技術平臺，從事創(chuàng)新制劑的開發(fā)，隨著企業(yè)越做越大，又不斷收購新分子實體在研項目，甩出仿制藥部門，如今該公司已經(jīng)成功轉(zhuǎn)型成為創(chuàng)新型企業(yè)艾爾建。     而Mylan、Endo和Valeant也是各有所長，其中Mylan的Epipan（腎上腺素）可以說是仿創(chuàng)結(jié)合的典范，而Endo和Valeant不但在創(chuàng)新制劑領域獨樹一幟，而創(chuàng)新藥也開始斬頭露角。     結(jié)合以上企業(yè)的成功案例，我們不難發(fā)現(xiàn)，中國的藥企想要成為世界制藥巨頭，不但要出海，而且要升級和轉(zhuǎn)型。在美國，仿制藥市場規(guī)模是700億美元，而新型新型載藥系統(tǒng)市場卻達1300億美元，而且布局505b2的企業(yè)要比仿制藥企業(yè)少很多。     一個ANDA批文的平均開發(fā)費用為250-300萬美元，很多企業(yè)都能夠承受，一個505b2批文的開發(fā)成本是數(shù)千萬美元，部分企業(yè)也能夠承受，而505b2的最大挑戰(zhàn)在于臨床試驗和產(chǎn)品推廣。     總之，對于中國藥企而言，仿制藥出海，仿創(chuàng)結(jié)合，做創(chuàng)新制劑，是最省錢、最便捷的發(fā)展戰(zhàn)略。
      國外制藥巨頭的發(fā)家之路已經(jīng)證明，單獨的仿制藥支撐不起一個制藥巨頭，如今Teva的債務泥潭，很大一個原因也就是盲目擴張仿制藥規(guī)模所致。     因此中國的藥企想要成為世界制藥巨頭，必須要創(chuàng)新。仿制藥的

盛宴”正在結(jié)束，因此我們必須盡快從低端向高端走。     從仿制藥到高端仿制藥，從高端仿制到biosimilar、505b2，再到Mee-Too型新分子實體，最后到First-in-class，一步一個腳印地漸漸過渡。當然了，也有企業(yè)想通過創(chuàng)新藥的捷徑一步登天，但是這捷徑猶如

蜀道之難，難于上青天”，并不適合一般中小企業(yè)去嘗試。     劍走偏鋒，精準立項     在7-22事件之前，立項的工作一直不受藥企領導待見，在他們眼中，仿制藥開發(fā)成本很低，根本不需要立項，只要生產(chǎn)線和銷售線一致就可以做，很多公司都不愿意成立專門的立項部門，找個制劑或合成研究員寫個簡單的藥物信息介紹就當做立項報告，整個報告不足10頁。     但7-22事件以后，行情大變，仿制藥開發(fā)成本大幅升高，老板們不敢再隨意立項了，于是開始到處挖專業(yè)立項人員。4+7帶量采購一出臺，很多企業(yè)更是慌了，他們開始深刻意識到專業(yè)立項的重要性，我身邊有多家企業(yè)開價年薪30萬挖立項專員……     4+7帶量采購的威力或許大家已經(jīng)認識到，筆者在此不再多說。但筆者一開始就說了，F(xiàn)DA、EMA和PMDA批準的新分子實體在中國醫(yī)藥市場中，銷售額占比只有50%，改劑型產(chǎn)品更是微不足道，很多產(chǎn)品在中國都沒有上市。     但這些產(chǎn)品有臨床需求，有發(fā)展?jié)摿?，需要立項的人去把它挖出來。與此同時，很多同靶點的競爭產(chǎn)品（比如DPP-4抑制劑），表面上看幾乎差不多，但一深度發(fā)掘，你會發(fā)現(xiàn)其中別有洞天。     首先它們的降糖幅度有強有弱，部分產(chǎn)品可引起心衰，個別產(chǎn)品對肝腎毒性較小，有的產(chǎn)品原料成本低，有的降價空間大……如果沒有專業(yè)的評估，拍腦袋拍出來的項目，在沒有帶金銷售的助力之后，產(chǎn)品可能因為沒有競爭力而批文成為白紙。     要精準立項，公司必須有明確的發(fā)展思路。之前參觀過一中家小企業(yè)，規(guī)模雖小，位置雖偏，但他們的發(fā)展思路非常清晰，一看他們的產(chǎn)品線就知道背后有

高人”。     該公司的目標是做一些用量小、有難度、有不可替代治療需求的品種，雖然企業(yè)小，但人家10年前已獲得國際認證，一條原料生產(chǎn)線就兩間屋子，幾個反應釜，但產(chǎn)值卻能上億。大家都覺得行業(yè)的利潤正在大幅下滑，人家的營收和利潤卻在高速上漲。     該公司的主打產(chǎn)品就是我之前推薦我公司立項的品種，結(jié)果立項報告還沒有看就被我公司市場部回絕了，他們認為那只是毛毛雨，而且作為抗?jié)兯?，在眾多質(zhì)子泵抑制劑面前沒有絲毫勝算，但是市場部的人并沒有了解到該品種具有抗焦慮的功能，對于特定人群而言具有不可替代的治療需求。     我公司市場部看不上的品種，人家一年賣3個多億，還是獨家品種……說了這么多，我只想證明一點，仿制藥是有利可圖的，仿制藥領域還有很多

美”等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。     除了仿制藥以后需要精準立項，產(chǎn)業(yè)升級以后，做505b2更需要精準立項。相比仿制藥，創(chuàng)新制劑開發(fā)成本更高，周期更長，風險更大，您需要全面了解臨床需求，考慮如何實現(xiàn)與現(xiàn)有藥物的差異化，技術能力和資金水平等等。否則項目一經(jīng)開啟，中途流產(chǎn)的損失是無法挽回的。     小結(jié)     一致性評價是仿制藥替代原研的基礎，也是價格戰(zhàn)的基礎，然而價格戰(zhàn)的角逐只是優(yōu)勝劣汰，不是一竿子打死，只要你的生產(chǎn)成本足夠低，質(zhì)量足夠好，商標足夠知名，布局清晰，積極應戰(zhàn)，完全有可能在激烈的價格戰(zhàn)中勝出。     總之，仿制藥是依然大有可為，經(jīng)歷了寒冷的冬天，春天還會遠嗎？但要熬過冬天，您需要適應寒冷，努力地在嚴寒中活下去。     有時候成與敗只在瞬間的把握，存與亡就在剎那的平衡，如果你選擇了合適的路線，占據(jù)了有利的位置，就埋頭苦干吧，相信柳暗花明又一村，否則逆水行舟，不進則退。     抱怨沒有用，我們需要靜下來思考，規(guī)劃我們的發(fā)展道路?；蛟S在十年之后，你再回頭來看一致性評價，再來看國家?guī)Я坎少?，或許你會覺得往事是那么靜美…… 附表：制藥領域發(fā)生的大規(guī)模交易或并購

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  備注：數(shù)據(jù)僅供參考，不作為投資依據(jù)。